Mùa xuân năm 1860, Tăng Quốc Phiên đích thân dẫn 8 vạn quân chủ lực của quân Tương, chia làm 4 đường, 1 lần nữa tấn công An Huy, bao vây thủ phủ An Khánh, bức bình phong che chở cho Thiên Kinh ở phía tây. Lộ quân tiến đánh Giang Ninh được Tăng Quốc Thuyên thống lãnh có hai lộ thủy sư Dương Tải Phúc và Bành Ngọc Lân phụ tá. Lộ quân tiến chiếm Giang Tô do Lý Hồng Chương chỉ huy có thủy sư Hoàng Dực Thăng phụ tá. Lộ quân khôi phục Chiết Giang quy cho Tả Tông Đường điêu khiển, có Niết ty Quảng Tây là Tưởng Ích Phong được biệt phái đem quân bản bộ trước đây trợ chiến. Ngoài ra ở nhiều vùng khác, suốt giải Lư Châu thì giao cho Đa Long A, suốt giải Ninh Quốc giao cho Bào Siêu, suốt giải Dự Châu giao cho Lý Tục Nghi lúc đó đã được điều nhiệm Tuần phủ An Huy.Quân Thái Bình quyết định áp dụng chiến thuật "vây Nguỵ cứu Triệu" đem quân đánh Vũ Hán. Tháng 3, Trần Ngọc Thành đem quân từ Đông Thành, men theo bờ bắc Trường Giang, tiến quân hỏa tốc sang phía Tây, chỉ trong 12 ngày liên tục đã chiếm đánh Hoắc Sơn, Anh Sơn tỉnh An Huy, tiếp tục đến Hồ Bắc tiến đánh Hàng Châu cách Vũ Hán chỉ 80 km. Việc quân Thái Bình đột nhiên tiến công sang phía Tây làm Tương quân hết sức lo sợ. Hồ Lâm Dực lúc đó đang ở tận An Huy nhưng bụng lo như lửa đốt, đến nỗi khạc ra máu, gào lên tự trách mình: "Kẻ ngu đánh cờ, lo mà không biết giữ nhà". Quân Thanh trong thành Vũ Xương lại càng hoảng loạn, bó tay chờ mất.

Vào thời gian ấy, các đế quốc ngang nhiên công khai can thiệp. Đầu tháng 3, Đô đốc hải quân là Haba, Tham tán là Baxiali đưa quân hạm Anh xông thẳng vào Hán Khẩu. Khi quân Thái Bình đánh chiếm Hàng Châu (Chiết Giang), Baxiali cũng đến Hàng Châu đe doạ rằng:"Nếu quân Thái Bình còn tiếp tục tiến lên, và tiến công Vũ Hán, sẽ gây thiệt hại cho lợi ích thương mại của Anh Quốc, nước Anh không thể không can thiệp". Baxiali ngang ngược đòi quân Thái Bình phải rút xa khỏi nơi ấy, buộc Trần Ngọc Thành phải chấm dứt tiến công. Do vậy quân Thanh ở Vũ Hán từ chỗ mất nay được sống lại. Kế hoạch "vây Ngụy cứu Triệu" thất bại, An Khánh bị Tương quân cô lập, tình thế càng thêm nguy hiểm cho Thái Bình Thiên Quốc.

Tháng 4, Trần Ngọc Thành phải đưa quân quay về cứu An Khánh. Quân của Trần Ngọc Thành và quân của Cán Vương Hồng Nhân Can gặp nhau tại Đồng Khánh, cùng nhau phối hợp cứu An Khánh. Quân Thái Bình một mặt vào thành trợ chiến, mặt khác thành lập 18 doanh lũy men theo hồ xung quanh thành tạo thành thế đối kháng với Tương quân. Hai bên huyết chiến nhiều ngày nhưng do chiến đấu lâu ngày, cuối cùng quân Thái Bình không thành công, An Khánh thất thủ vì đạn hết, lương cạn. Quân của Trần Ngọc Thành từ ngoài thành nhìn vào thấy trong thành An Khánh như một biển lửa, chỉ còn biết lặng lẽ bỏ đi.

Sau khi An Khánh, Hàng Châu bị mất, quân Thái Bình xem như mất tấm bình phong che chắn ở phía Đông Nam, Thiên Kinh ngày càng trở nên cô lập, sự thất bại đã thấy rõ và không còn đảo ngược được nữa.